1987年國鐵分割民營化後成立的JR各公司，為了脫離國鐵時代的形象，於創立之初推出了各種新服務。鐵路車輛也是其中之一。雖然有些型號（如205系）是從國鐵時代延續下來的，但為了成為公司的形象代表，許多新型特急車輛也被開發並投入使用。
另一方面，JR旅客六家公司中，例外的是JR西日本。其他JR公司除了JR貨物外，首款獨自開發的車輛均為特急車輛（651系、783系等）。但JR西日本在公司成立後首次開發的新型車輛卻是用於免費車輛的221系。
1989年首次亮相的221系，主要投入使用於JR京都・神戶線的快速、 新快速服務，以及根據車輛投入而新設的大和路線「大和路快速」。這些路線都與私鐵存在競爭關係，新快速自國鐵時代以來就與京阪、阪急、阪神展開激烈競爭。大和路線與近鐵奈良線也存在競爭關係。在其他JR公司投入特急車的情況下，只有JR西日本導入了221系，顯示了該公司的雄心。
221系的車內配備了轉換式交互座椅，與前代的新快速用車輛117系相似。然而，在117系的客用門為兩處的情況下，221系的客用門則增加至與其他通勤型車輛相同的三處。外觀上考量了質感，車身塗裝以純白色為基底，搭配棕色和藍色的條紋。此外，為了便於觀賞，側窗的高度達到1000毫米，並且前方視野設計亦有所考量。
另一方面，在設備方面並未冒險，採用了基於205系和213系的行駛系統。開發時，預想了2輛編成（目前已消失）、4輛編成、6輛編成，而現在也出現了8輛編成。可以將這些編成組合，最多可運行12輛編成。營業最高速度為每小時120公里，較117系提升了5公里。
雖然221系的登場雖然相當華麗，但在JR京都・神戶線的新快速運用中，由於1995年出現了最高時速130公里的223系1000番台，221系性能就開始落後了。223系在1999年也出現了2000番台，成為新快速的主力車輛，實現了130公里的運行已成為常態。時速120公里的221系於2001年結束了新快速的定期運用。
自首次出道以來已經過了20多年，2012年開始進行體質改善工程（翻新工程），第一編成於2013年開始運行。進行了燈具和顯示器的更換、部分車內座椅撤除以擴大門周圍的空間（緩解擁擠措施）等各種改進，並於2020年完成所有編成的工程。
221系在其首次登場的地點之一的JR京都・神戶線系統（除了京都站以東）將於2025年3月的時刻表改正時撤退。然而，在另一個首次登場的地點大和路線上，至2026年2月為止，221系仍然是最新的型號，廣泛應用於「大和路快速」等列車中。目前221系已在奈良區域和京都區域配置，並在大和路線、奈良線、嵯峨野線、草津線等地運行。雖然距離首次登場已經過了35年以上，但截至目前為止仍未有1輛報廢，474輛全車仍然在運行中。
221系特別之處在於曾經以時速160公里行駛。這是作為高速化測試在湖西線進行的試運轉，採用了特別配置進行的行駛。雖然並不是在營業列車中以這一速度運行，但曾經與特急「白鷹」同速行駛的事實，成為後來出現的223系、225系所不具備的221系的輝煌記錄。